「CLS」はクーペスタイルでありながら、サルーンの快適性と機能性も備えた「4ドアクーペ」。今回の一部改良では、自然対話式音声認識機能を備えた対話型インフォテインメントシステム「MBUX」が標準装備された。
音声認識機能は多くのインフォテインメント機能（目的地入力、電話通話、音楽選択、メッセージ入力・読み上げ、気象情報）に加え、クライメートコントロール、各種ヒーター、照明など多様な便利機能にも対応する。
安全運転支援システムは「Sクラス」と同等の最新世代が標準装備された。「アクティブブレーキアシスト （歩行者/飛び出し/右折時対向車検知機能付）」は、対向車線を横切って右折しようとするときに対向車線を直進してくる車と衝突する危険がある場合、通常の車速範囲内であれば自動ブレーキが作動する。対向車の検知は、フロントの長距離レーダーセンサーとステレオマルチパーパスカメラを使って行われる。
また新たに、停車時にドアを開けようとした際、後方から障害物が迫っている場合の警告機能を採用した。時速2km以上で後方から歩行者や自転車、自動車などが近づいている場合、ドアミラー外側にある警告表示灯が赤く点灯。さらに、乗員がドアハンドルに手をかけた場合、音と表示で乗員に警告する。
ボディカラーには新色「モハーベシルバー」と「ハイテックシルバー」が追加された。
メーカー希望小売価格は次の通り。
配車は「Mercedes-AMG CLS 53 4MATIC+（ISG 搭載モデル）」は9月28日から、その他モデルは2021年1月以降順次実施される予定。
